SALAMANCA
La proteína que frena al patógeno oportunista
El investigador Víctor Arribas identifica una proteína como diana para los antifúngicos contra la candidiasis / Este proyecto es «de suma importancia» debido a la «creciente amenaza» de las infecciones, sobre todo en poblaciones vulnerables
El investigador Víctor Arribas en el laboratorio.
Tiene dos caras. En personas sanas produce infecciones leves, sin embargo, en pacientes inmunodeprimidos se convierte en un patógeno oportunista que alcanza tanta virulencia que supone la tercera causa de muerte por infección hospitalaria. ¿De qué hongo estamos hablando? De Candida albicans. Esta micosis afecta significativamente a pacientes con cáncer, postoperatorios o en cuidados intensivos en los que el sistema inmune se encuentra debilitado, generando costes considerables en la atención médica.
En el caso de la candidiasis invasiva, es la enfermedad fúngica más frecuente en pacientes hospitalizados con una incidencia de 8 casos por cada 100.000 habitantes en España con una mortalidad de hasta el 30%. El tratamiento se ve obstaculizado por la limitada disponibilidad de medicamentos antifúngicos y el desarrollo de mecanismos de resistencia a estos fármacos. Todo esto ha llevado a la urgente necesidad del descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de nuevos antifúngicos.
Su detección temprana es crucial para mejorar el pronóstico de los pacientes, si bien el diagnóstico temprano es complejo debido a la escasa existencia de síntomas clínicos específicos de la enfermedad respecto de otras infecciones. La siembra de las muestras en medio de cultivo específico para hongos es el principal sistema de diagnóstico de la candidiasis invasiva, no obstante, esta técnica requiere entre 2-5 días para observar el crecimiento del microorganismo. Por este motivo, existen otras técnicas basadas en la detección del ADN o proteínas del microorganismo en la sangre del enfermo.
Cuando C. albicans entra en el organismo las primeras células que intentan parar la infección son fagocitos como los neutrófilos en la sangre o los macrófagos en los tejidos. Estos fagocitos, que forman parte de nuestra primera línea de defensa del sistema inmunitario, fagocitan al microorganismo patógeno y lo intentan eliminar produciendo distintos compuestos oxidativos. A su vez, el microorganismo patógeno responde a ese ataque activando diferentes mecanismos que le ayuden a sobrevivir al estrés oxidativo producido por estos compuestos liberados por las células del sistema inmune. El equipo de investigación de Víctor Arribas estudia esta interacción entre los fagocitos y Candida albicans.
En esta línea, expone que uno de los compuestos oxidativos más característicos de los producidos por estos fagocitos es el agua oxigenada. «Si nosotros estudiamos el efecto de esta agua oxigenada sobre Candida albicans y la respuesta que se produce en la misma para contrarrestar este estrés, podremos identificar proteínas de Candida que son necesarias para sobrevivir y producir la infección. Así, se convierten en dianas para posibles nuevos antifúngicos».
Por tanto, detalla que este equipo lo que hace es, tras el tratamiento de un cultivo de Candida albicans con agua oxigenada, extrae sus proteínas y las identifica y cuantifica mediante espectrometría de masas. En estos estudios, identifican que la proteína Prn1 era de las proteínas que más aumentaba su abundancia en respuesta al agua oxigenada y, por lo tanto, era sospechosa de tener un papel importante en la respuesta al estrés oxidativo. A partir de este punto realizan un análisis para determinar si esta proteína está implicada en la respuesta al estrés oxidativo y si podría ser utilizada como posible diana para antifúngicos.
Para ello, analizan una cepa que expresa la proteína Prn1 y otra que no puede fabricar esta proteína y las tratan con agua oxigenada. Así descubrieron que la cepa de C. albicans que no expresa esta proteína era mucho más sensible al estrés oxidativo. Para descifrar el papel de esta proteína en la respuesta a los compuestos oxidantes producidos por el sistema inmune volvieron a realizar espectrometría de masas en la cepa que expresa Prn1 y en otra que no la produce. De esta forma observaron que el número de proteínas encargadas en la eliminación de los compuestos oxidantes era menor en la cepa que no fabrica la proteína Prn1. «Este resultado corrobora la importancia de Prn1 en la respuesta al estrés oxidativo producido por los fagocitos, y, por ello, se convierte en una proteína interesante para neutralizar por nuevos posibles antifúngicos», comenta el investigador postdoctoral.
En la actualidad disponen solo de tres clases de medicamentos antifúngicos ante los cuales muchas cepas de Candida han desarrollado mecanismos de resistencia y los tratamientos han dejado de ser efectivos. Esto ha llevado a que la gran mayoría de las muertes producidas por candidiasis invasiva sean por infecciones de cepas resistentes a antifúngicos. Su proyecto es, a su parecer, innovador debido a que se centran en la búsqueda de nuevas dianas diferentes a las ya existentes y frente a las que las especies de Candida no poseen mecanismos de resistencia. El objetivo es poder llegar a desarrollar nuevos medicamentos antifúngicos para el tratamiento de los pacientes con infecciones de cepas resistentes a antifúngicos. Es más, considera que este proyecto es «de suma importancia» debido a la «creciente amenaza» de las infecciones, sobre todo en poblaciones vulnerables.
De cara al futuro, avanza que el paso principal sería identificar una sustancia que pueda inhibir a la proteína Prn1 para que esta no pueda realizar su función y disminuir la respuesta al estrés oxidativo de C. albicans producido por el sistema inmune. «Prn1 posee una elevada similitud con la proteína Pirina de células de mamíferos. Esta pirina se ha visto que puede ser inhibida por la curcumina, que es un gran antioxidante, además de por otros inhibidores enzimáticos. Por tanto, uno de los principales planes a futuro consiste en analizar el papel de la curcumina como posible inhibidor de la función de Prn1 en C. albicans».
Además, Arribas indica que Prn1 posee otras tres proteínas homólogas, Prn2, Prn3 y Prn4, que también podrían tener su papel en la respuesta a estrés oxidativo, por lo que, a su parecer, sería importante su estudio para en el futuro poder ser consideradas como nuevas dianas de tratamientos antifúngicos.