Las neuronas prefieren menos azúcar

«Menos es más». Esta cita atribuida al arquitecto Mies van der Rohe cobra más sentido que nunca. A pesar de que el cerebro necesita alrededor del 20% de la energía que ingerimos, científicos de la Universidad de Salamanca (USAL) han desvelado que las neuronas consumen poca glucosa a través de la principal ruta metabólica encargada de extraer de ella esa pila para mantener la concentración y una adecuada actividad neuronal.

Una paradoja, ya que este ordenador de a bordo es un órgano muy exigente desde el punto de vista de sus necesidades energéticas. De hecho, desde hace décadas se sabe que la energía cerebral se obtiene, sobre todo, a partir de la oxidación de la glucosa. Desvelar ese misterio es el reto que se propuso el equipo del catedrático de bioquímica y biología molecular Juan Pedro Bolaños. No es una tarea fácil. Ni mucho menos. Sin embargo, se embarcaron en la aventura de descifrar por qué la naturaleza de estas células nerviosas les impide utilizar la glucosa, que es el nutriente por excelencia, con fines energéticos.

En este sentido, explica que los resultados obtenidos muestran que las neuronas no son capaces de metabolizar glucosa por la vía glucolítica de forma eficiente y sostenida en el tiempo. «Si forzamos a que lo hagan, los ratones pierden rápidamente la memoria, comen más y engordan». Por tanto, decidieron estudiar el mecanismo responsable de estos efectos, y observaron que las neuronas que habían convertido, mediante un abordaje genético, en glucolíticas, acumularon grasa y mostraron poca actividad de mitofagia, el fenómeno natural por el cual todas las células del organismo reciclan sus mitocondrias (las pequeñas fábricas energéticas de las células).

Por lo tanto, el catedrático de la USAL comenta que la falta de mitofagia induce una acumulación de mitocondrias dañadas, de modo que el uso glucolítico de la glucosa estropea la principal fábrica de energía de la neurona. «Estas alteraciones terminan por provocar las deficiencias funcionales observadas, como son la pérdida de memoria o la capacidad de sentir saciedad».

En su opinión, este proyecto es innovador porque estos resultados arrojan luz sobre dos aspectos muy importantes sobre el actual conocimiento del funcionamiento del cerebro. Por un lado, demuestran en un organismo vivo, que la principal y mejor conservada vía metabólica entre las especies, esto es, la glucólisis, no le sirve de mucho a las neuronas para obtener energía, a pesar de que son las células energéticamente más exigentes del organismo. Y, por otro lado, resuelven una paradoja que ha sido un misterio durante muchos años, al comprender el porqué de este fenómeno.

En esta línea, Bolaños señala que este trabajo también tiene un punto diferencial en que se encontraron con unos resultados que no se esperaban. Así, los ratones, cuyas neuronas las habían convertido en glucolíticas, presentaron síndrome metabólico. «Estos animales no fueron capaces de restablecer la glucemia tras una sobrecarga de glucosa como lo hacen los ratones normales». Además, añade, mostraron incrementos anormales en los niveles plasmáticos de leptina, la principal adipocina responsable de inducir saciedad, lo que se traduce en resistencia hipotalámica a la leptina. En otras palabras, los ratones ingerían más comida e incrementaban el tejido adiposo, que genera más leptina, cuyos elevados niveles en sangre terminan por provocar que las neuronas del hipotálamo –región cerebral que se encarga, entre otras funciones, de regular el apetito y la saciedad– dejen de sentirla.

En el proyecto profundizaron sobre este fenómeno, para lo cual generaron ratones con neuronas cuya glucólisis activa se confinó a la subregión del hipotálamo encargado del control del apetito y la saciedad. Tal y como esperaban, recalca que estos ratones no mostraron signos de pérdida de memoria, ya que dicha subregión no está directamente encargada de la memoria, pero sí mantuvieron el síndrome metabólico. «Estos resultados indican que la escasa glucólisis de las neuronas es un fenómeno conservado en distintas partes del cerebro».

En cuanto a las ventajas, Juan Pedro Bolaños tiene claro que este estudio podría ser muy relevante para comprender un poco mejor cómo el cerebro gestiona la energía de los nutrientes para su buen funcionamiento. De esta forma, con este trabajo piensan que aportan su pequeño granito de arena sobre el actual conocimiento del metabolismo cerebral, muy estudiado a lo largo de los años, pero que ha creado casi más preguntas que respuestas.

«El uso de una tecnología genética, que es más precisa que la farmacológica para la investigación básica, como es este trabajo, nos permite tener algo más de confianza en nuestras conclusiones, si bien, como cualquier proyecto de investigación, no está exento de problemas», afirma para, a continuación, añadir que la demostración de que las neuronas no son capaces de gestionar bien el aprovechamiento de la glucosa por la glucólisis para la obtención de energía les induce a pensar que debe existir otro modo alternativo por el cual estas células puedan obtener dicha energía.

En este sentido, recuerda un trabajo de investigación de su grupo, publicado el año pasado, en el que demostraron que los astrocitos, esto es, las células no neuronales pero que están adyacentes a las neuronas, metabolizan los ácidos grasos (las moléculas que forman la grasa) de forma muy eficiente. Como resultado de este metabolismo, subraya que los astrocitos convierten los ácidos grasos en otros metabolitos más pequeños llamados cuerpos cetónicos. «Estos metabolitos pueden salir de los astrocitos y ser captados por las neuronas, quienes pueden utilizarlos como combustible energético por sus mitocondrias. Además de los ácidos grasos, los astrocitos –a diferencia de las neuronas– sí utilizan de forma sostenida glucosa por la vía glucolítica, que termina produciendo otros metabolitos más pequeños como lactato. Este metabolito, al igual que los cuerpos cetónicos, pueden trasvasarse desde los astrocitos a las neuronas y ser utilizados metabólicamente por la mitocondria para satisfacer las grandísimas necesidades energéticas de las neuronas».

Otro valor añadido, a su parecer, es que sus resultados podrían tener ciertas implicaciones terapéuticas. De hecho, el catedrático de bioquímica y biología molecular confirma que se sabe que en algunos modelos experimentales de enfermedades neurológicas y durante el envejecimiento las neuronas se van convirtiendo en glucolíticas porque se les acumula el producto de la expresión del gen que este equipo salmantino ha manipulado en este trabajo, esto es, la proteína Pfkfb3.

Por lo tanto, asegura que ahora que se sabe que si selectivamente se activa este gen se induce pérdida de memoria y síndrome metabólico, se podría estudiar la posibilidad de inhibir de forma selectiva Pfkfb3 en neuronas en modelos experimentales de enfermedades neurológicas y en ratones envejecidos. «Si se observara una mejoría cognitiva y metabólica general, se podría plantear la opción de encontrar posibles estrategias farmacológicas que permitan impedir que las neuronas activen de forma aberrante la glucólisis en estas situaciones», apostilla Juan Pedro Bolaños.

Este estudio, cuyo autor principal es Daniel Jiménez-Blasco, investigador postdoctoral CIBERFES, se realizó durante los últimos siete años. Tras los resultados, tal y como incide, este trabajo podría dar pie a diseñar aproximaciones farmacológicas que inhiban selectivamente la proteína Pfkfb3 en las neuronas. Naturalmente, primero es necesario estudiarlo en modelos de ratón de otras enfermedades relevantes para el humano, como Alzheimer o Parkinson, entre otras, además de en ratones envejecidos. Aunque ya estamos implicados en el desarrollo de estos abordajes, el catedrático de bioquímica y biología molecular de la Universidad de Salamanca adelanta que queda aún mucho por hacer, es más, en su grupo de investigación apuestan por mantener activa esta línea de investigación sin abandonar la investigación básica.