La herramienta salmantina que planta cara a la ELA

Problemas de coordinación en algunas de sus extremidades, debilidad, rigidez muscular, alteraciones en el habla, espasmos, calambres, pérdida de la capacidad de comer, hablar, moverse e incluso respirar. Son solo algunos de los síntomas que acompañan a una enfermedad que no tiene cura: la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En Europa hay alrededor de 32.000 afectados, personas que se aferran a la investigación para que dé con un tratamiento eficaz.

Ahora mismo se desconocen los mecanismos que llevan a la pérdida de las neuronas motoras que se encargan de enviar los impulsos a los músculos. Solo hay un fármaco autorizado «con efectos muy moderados». Sin embargo, la Agencia Europea del Medicamento ha recomendado que se apruebe otro basado en terapia génica y dirigido a aquellos afectados de ELA con una mutación específica en un gen (SOD1). También se usan terapias no farmacológicas con el fin de paliar los síntomas: terapias de rehabilitación físicas y del lenguaje, apoyo psicológico, nutricional y respiratorio, entre otras.

Ante este desafío constante, la Universidad de Salamanca, a través de su Instituto de Neurociencias de Castilla y León, forma parte junto a la Universidad de Coímbra y el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) del consorcio ibérico de investigación que diseña una nueva plataforma de medicina de precisión y modelos celulares para mejorar el diagnóstico y el tratamiento futuro de esta patología.

La finalidad, según explica el profesor e investigador Jorge Valero Gómez-Lobo, es generar un modelo de estudio para la ELA y crear un banco de células madre obtenidas de la orina de pacientes con esta dolencia e individuos sanos. «La idea es disponer de estas células para investigar la enfermedad», apunta antes de añadir que pretenden convertir las células derivadas de la orina en neuronas motoras y células de músculo. Van a estudiar estos tipos celulares por separado y después juntarlos en placas para que las células se comuniquen entre ellas formando una estructura funcional, lo que se conoce con el nombre de unión neuromuscular.

De hecho, expone que es esa unión la que se ve afectada por la esclerosis lateral amiotrófica, produciendo los síntomas motores. De esta manera, avanza que van a desarrollar una plataforma de cultivos celulares en la que van a analizar los mecanismos que se sospechan que puedan estar relacionados con esta patología y en la que probar fármacos. Es más, no se descarta la aplicabilidad de esta estrategia en el contexto de otras enfermedades neurodegenerativas.

Este trabajo está dividido en diversas etapas, desde la optimización del protocolo para obtener y transformar las células en neuronas motoras y células musculares, hasta la caracterización de las células mediante análisis de moléculas y funciones, así como un análisis masivo de la expresión de genes para comprender los mecanismos alterados en la ELA.

«Queremos conseguir uniones entre neuronas y músculos funcionales, y obtener datos sobre la contracción en modelos tridimensionales». Además, Valero Gómez-Lobo puntualiza que en Coímbra son expertos en analizar la mitocondria, la parte de la célula encargada de producir energía, por lo que analizarán su estado y su funcionamiento. También intentarán corregir los defectos que vean en esas mitocondrias tratando a las células con diversos fármacos, lo que puede tener un cierto potencial terapéutico a largo plazo.

El cierre al proyecto lo pondrán al analizar todos los datos obtenidos, tanto sobre el estilo de vida y características de los pacientes como los de sus células. «Nuestro propósito es evaluar si este conjunto de datos nos permite clasificar a los pacientes de manera que se pueda dar un diagnóstico más preciso, predecir la evolución de la enfermedad y, tal vez en un futuro, identificar el tratamiento que pueda funcionar mejor en cada paciente», incide el profesor titular de la Universidad de Salamanca.

En su opinión, es innovador por el hecho de desarrollar un nuevo modelo experimental para el estudio de esta dolencia con células humanas. De igual forma, asegura que presenta diversas ventajas, como que la orina permite recoger muestras de forma sencilla, no invasiva y con bastante frecuencia. Asimismo, obtendrán células madre de forma directa, sin necesidad de manipularlas en exceso, lo que hace que mantengan ciertas propiedades relacionadas con la persona de la que proceden.

Como contrapunto, Jorge Valero Gómez-Lobo subraya que este método tiene un rendimiento en la obtención de células relativamente bajo, aunque esto se compensa con la facilidad de lograr una nueva muestra. En esta línea, deja claro que el valor añadido es que trabajan con un grupo experto en obtener estas células y que ha optimizado la técnica durante los últimos años en su laboratorio.

Otro punto positivo de esta investigación, a su parecer, es que el modelo tridimensional que pretenden desarrollar es complejo y más próximo a la realidad que un modelo bidimensional. «Normalmente, las células se mantienen en cultivos que forman una única capa, en un plano, sin estructura tridimensional. Nuestro modelo tendrá una estructura más compleja, lo que esperamos que nos ayude a conseguir un modelo funcional válido. La idea final es que las uniones entre neuronas motoras y células musculares estén activas, al menos en las derivadas de sujetos sin la enfermedad, y podamos ver que las células musculares se contraen en la placa de cultivo debido a la actividad de las células nerviosas», detalla para, a continuación, agregar que esto ofrece la posibilidad de estudiar lo que ocurre en el contexto de la ELA y mejorar su origen y el de los síntomas asociados.

Este estudio, tal y como admite, no surgió de la noche a la mañana. Han dedicado mucho tiempo a pensarlo, desarrollarlo y mejorarlo. No hay que olvidar, considera el también investigador del Instituto de Neurociencias de Castilla y León, que toda esta línea de trabajo es la continuación y ampliación de un proyecto financiado por la Fundación para la Ciencia y la Tecnología del Gobierno de Portugal. «Nuestros colegas de la Universidad de Coímbra se han peleado con la optimización de los protocolos para obtener células madre de la orina. De igual manera, han demostrado su utilidad a la hora de obtener información relevante sobre las personas de las que proceden».

Sobre este punto, indica que han publicado un estudio con células madre derivadas de la orina de mujeres de distintas edades. En este trabajo mostraban que estas células presentaban cambios que han servido para analizar alteraciones relacionadas con el envejecimiento. Así, celebra el profesor salmantino, tienen evidencias de que las células contienen información del estado del individuo del que proceden. Es más, espera que ocurra lo mismo con los pacientes de ELA y así puedan desentrañar los mecanismos celulares relacionados con esta enfermedad.

Desde comienzo de este año se están recogiendo muestras de orina de pacientes en la Universidad de Coímbra y esperan recibir los permisos a lo largo de este 2024 para poder hacerlo en Salamanca. De momento, avanza que sus colegas portugueses están analizando los efectos de la congelación sobre las células. «Esto es crucial para conocer las propiedades de las células tras su almacenamiento. Queremos almacenarlas para generar un banco de células que nos ofrezca la posibilidad de hacer diferentes tipos de estudios en distintos momentos, incluso comparando las células de un mismo paciente recogidas a lo largo del tiempo. Toda la información que recopilaremos de las células madre, las neuronas y células musculares en las que las transformaremos y los cultivos tridimensionales nos servirán para conocer algo más la enfermedad e intentar entender de dónde provienen las diferencias entre pacientes», señala.

Los planes de futuro pasan, avanza Jorge Valero Gómez-Lobo, por crear un banco de células derivadas de la orina de pacientes de ELA para explorar esta tecnología y su potencial en otras enfermedades neurodegenerativas. No obstante, celebra que este enfoque no invasivo representa «un avance significativo» en la investigación de la enfermedad, ya que no es posible extraer neuronas directamente de los pacientes y personas sanas.