Conocer el cáncer para vencerlo

Son vidas a prueba de cáncer. Esta grave enfermedad golpea sin piedad a pequeños que no han hecho nada más que decir un tímido hola, ¿qué tal? a su andadura vital, sin embargo, caminan plantando cara a un hepatoblastoma, que se produce por la malignización de las células fetales encargadas de formar el hígado . Tiene una incidencia anual de tres casos por cada dos millones de niños. 

Este tumor llama a la puerta a través del retraso en el crecimiento, las náuseas y vómitos, el hinchamiento y dolor abdominal y, a veces, mediante la presencia de ictericia o coloración amarillenta de la piel y la conjuntiva ocular. La detección de una masa en el hígado por técnicas de imagen o la elevación de los niveles en sangre de un marcador bastante inespecífico como la alfa-fetoproteína pueden orientar el diagnóstico y derivar al paciente hacia un tratamiento oncológico. 

En contraste con el funesto pronóstico que de manera general caracteriza a los cánceres hepáticos más frecuentes en adultos, como son el carcinoma hepatocelular y el colangiocarcinoma, la situación es menos dramática en el caso de muchos pacientes con hepatoblastoma. Si se detecta pronto y es operable, a veces con la ayuda de la terapia farmacológica de apoyo, las expectativas de curación son muy elevadas, cercanas al 90%. 

No obstante, si el tumor no es operable o es muy agresivo y se ha diseminado fuera del hígado las posibilidades de un buen pronóstico caen a la mitad. Parte del éxito depende de la respuesta del cáncer a la farmacoterapia aplicada antes de la cirugía para reducir el tamaño, después de la extirpación para eliminar potenciales micrometástasis o en casos en que el tumor no es operable en los que se administra como terapia paliativa. En uno de cada 5 de estos niños la respuesta a la quimioterapia es muy deficiente.

El tratamiento farmacológico de los pacientes oncológicos supone la exposición a uno o varios agentes quimioterapéuticos que resulten tóxicos para las células del tumor.

Aunque el supuesto más favorable es que sus efectos secundarios indeseables fuesen mínimos, toda quimioterapia no deja de ser un envenenamiento selectivo que, en el mejor de los casos, además de los efectos sobre el tumor, también presenta efectos nocivos para el paciente. En algunos casos el balance es muy negativo porque el niño sufre la quimio y el tumor no responde, bien porque es resistente al tratamiento que se le aplica, bien porque se ha hecho resistente durante el tratamiento. 

Tanto para acertar en el manejo personalizado de estos enfermos como para el desarrollo de nuevas terapias contra el hepatoblastoma es imprescindible un mejor conocimiento de esta enfermedad. Por ello, investigadores de la Universidad de Salamanca (USAL) trabajan para comprender mejor los mecanismos moleculares involucrados en su agresividad tumoral y en la falta de respuesta a la terapia farmacológica. De igual forma buscan desarrollar herramientas diagnósticas y pronósticas innovadoras, así como terapias más eficaces para niños con cánceres más agresivos. 

« El objetivo final es sentar las bases biológicas de una futura medicina personalizada para estos pacientes que permita mejorar su calidad de vida y supervivencia» , señala José Juan García Marín, director del grupo de investigación en Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos de la USAL, adscrito al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca y al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del Instituto de Salud Carlos III.

A su parecer, identificar las fortalezas y debilidades del tumor es clave para plantear un tratamiento personalizado. Además, asegura que no se trata sólo de obtener una fotografía fija del oponente, sino de conseguir una serie de fotogramas de la evolución del tumor, porque, tal y como sostiene, no debemos olvidar que el tumor se va adaptando a la terapia para escapar de su efecto farmacológico. Por esta razón, García Marín considera que es necesario establecer un seguimiento a tiempo real de los cambios que experimenta el cáncer para ajustar la quimioterapia a los parámetros que supongan una mejor expectativa de éxito en cada momento.

A pesar de que el hepatoblastoma es el tumor hepático más frecuente en niños, el número de casos es afortunadamente bajo, lo que constituye «una enorme dificultad» para su estudio. En este sentido, explica que una peculiaridad de este proyecto es que uno de los miembros del consorcio y coordinadora del proyecto, la doctora Carolina Armengol del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol, es también la responsable de la mayor colección europea de muestras de pacientes con hepatoblastoma inscritos en el primer ensayo clínico internacional de este tipo de cáncer. 

En cuanto a los aspectos innovadores de este trabajo, tiene claro que se fundamentan en el acceso a estas muestras y en el diseño experimental transversal tanto in vitro como in vivo basado en la experiencia de los otros cuatro grupos españoles que conforman el consorcio en mecanismos moleculares de hepatocarcinogénesis (Cima de la Universidad de Navarra, liderado por el doctor Matías Ávila), procesos epigenéticos en cáncer hepático (Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias - CIC bioGUNE, liderado por la doctora Malu Martínez-Chantar), modelos experimentales con organoides (Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer - IDIBAPS, liderado por el doctor Pau Sancho-Bru) y mecanismos de quimiorresistencia y estrategias de quimiosensibilización (liderado por este equipo salmantino). Todos los participantes son miembros del Centro de Investigación Biomédica en Red para el estudio de Enfermedades Hepáticas y Digestivas. 

Esta iniciativa se ha podido llevar a cabo, según recuerda, gracias a la larga trayectoria que tiene el grupo en Hepatología Experimentales y Vectorización de Fármacos en el estudio de la quimiorresistencia del cáncer hepático y en el desarrollo de estrategias de superación de este problema. En concreto, en el caso del hepatoblastoma, durante los últimos cuatro años, García Marín asegura que se ha realizado un importante esfuerzo de investigación en este campo, cuyos resultados han dado lugar a la tesis doctoral de Candela Cives Losada, que se presentará esta primavera y que ha sido codirigida por los doctores Rocío Rodríguez Macías y Oscar Briz Sánchez. 

Durante este periodo se ha colaborado de forma bidireccional con algunos de los grupos que participan en el proyecto que financiará la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), lo que ha favorecido que se crease un ambiente apropiado para establecer sinergias. Aun así, informa de que este consorcio no surge de cero para iniciar la investigación que ahora arranca, sino que se ha generado a partir de un proyecto piloto bianual financiado por el Centro de Investigación Biomédica en Red para el estudio de Enfermedades Hepáticas y Digestivas, en el que participaban cuatro de los integrantes del presente proyecto. «Este trabajo ha sido la semilla para plantear retos más ambiciosos en la investigación del hepatoblastoma aprovechando el acceso de la coordinadora a una valiosísima colección europea de muestras de estos tumores y a la generosa financiación de la AECC». 

Para el también director del departamento de Fisiología y Farmacología de la Universidad de Salamanca, el estudio presenta dos aspectos de vanguardia como son el acceso a muestras clínicas y datos médicos de un número elevado de pacientes de un tumor raro y la posibilidad de estudiarlas con aproximaciones multidisciplinares por cinco grupos de investigación con experiencia en metodologías y enfoques distintos pero complementarios.

En los cinco años que dura este trabajo, avanza, que pretenden alcanzar una detallada descripción molecular del hepatoblastoma y sus variantes, asociando cada firma genética a un pronóstico de evolución y de respuesta a los diferentes tratamientos, permitiéndole al oncólogo aplicar a cada paciente la mejor opción en cada momento. A esto se suman, manifiesta, nuevas estrategias terapéuticas de sensibilización para potenciar el efecto de los fármacos disponibles y desarrollar otros más eficaces. «Se trata de dar pasos de la mano de la AECC hacia una medicina más eficaz y personalizada que eleve las expectativas de curación y la calidad de vida de los niños diagnosticados con este cáncer hepático», concluye José Juan García Marín.