Foco en las ‘periodistas’ de los linfocitos

Nuestras protagonistas son unas periodistas muy especiales; en su poder tienen información valiosa de la inmunidad. Además, cuentan con las mejores compañeras de trabajo, como son las proteínas producidas por las células del sistema inmune, que tienen como tarea principal neutralizar los agentes nocivos y reparar el daño que estos hayan podido causar en los tejidos. ¿De qué estamos hablando? De las citoquinas. 

Su producción debe regularse de forma precisa, puesto que una respuesta débil permite la proliferación de los agentes patógenos y una respuesta desproporcionada puede dañar los tejidos. De hecho, la pandemia de la COVID-19 es un buen ejemplo de cómo una respuesta inmune que incluya una excesiva producción de citoquinas puede desencadenar lo que se denomina tormenta de citoquinas y contribuir, en muchos casos, al desarrollo de neumonía grave y fracaso multiorgánico. 

Por tanto, un equipo del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM) de Valladolid ha analizado el metabolismo para conocer su relación con el sistema inmune y la producción de citoquinas. «El sistema inmune reconoce los microorganismos y sus componentes como elementos ajenos a lo propio. Esto se desarrolla mediante dos tipos de respuestas. Una primera línea de defensa, formada por las células del sistema inmune innato que detectan el patógeno, inicia una reacción defensiva rápida, aunque poco específica, y transmite la información a las células del sistema inmune adaptativo. Estas últimas constituyen la segunda línea de defensa y su actividad se dirige de manera específica a eliminar los agentes nocivos, respetando la integridad del huésped», explica la investigadora predoctoral Cristina Mancebo. 

La conexión entre las respuestas innata y adquirida se realiza por las células dendríticas, que se encargan de escrutar la composición del medio interno para detectar la presencia de patógenos, procesan sus componentes y los presentan a las células del sistema adaptativo, al tiempo que producen citoquinas que inducen una reacción inflamatoria y regulan la diferenciación de los linfocitos del sistema adaptativo. «Este proceso implica una gran actividad energética y un elevado consumo de nutrientes como glucosa, ácidos grasos y aminoácidos». 

Este equipo ha mostrado cómo las células dendríticas, tras detectar los microbios, utilizan los nutrientes para producir la energía necesaria para atrapar los gérmenes patógenos, neutralizarlos, procesar sus materiales y transmitir la información a los linfocitos. «Este proceso requiere el contacto físico entre las células dendríticas y los linfocitos en lo que se denomina sinapsis inmune», apunta Mancebo, quien asegura que las células dendríticas deben migrar a través de los vasos linfáticos a los ganglios linfáticos, lugar al que, de forma independiente, llegan los linfocitos a través de los vasos sanguíneos. Este proceso, según informa, se produce durante las vacunaciones, lo que explica por qué tras la inyección de la vacuna, algunas personas aprecian un aumento del tamaño de los ganglios linfáticos axilares en el lado en el que se ha administrado la vacuna. 

En concreto, en este trabajo han determinado cómo la utilización de la glucosa permite, además de generar energía, aportar precursores de compuestos más complejos, como nucleótidos y coenzimas. De igual forma, esta investigación ha demostrado cómo el metabolismo del piruvato, del citrato y del succinato modula la producción de citoquinas, bien porque mantienen la fosforilación oxidativa en las mitocondrias, en el caso del piruvato, bien porque proporcionan sustratos para reacciones químicas que afectan al DNA y a las histonas del núcleo celular y modulan la transcripción de los genes que codifican las citoquinas proinflamatorias.

Conocer esta información, en su opinión, es «muy importante» para identificar los mecanismos por los que se producen enfermedades infecciosas, autoinmunes y autoinflamatorias y de esa forma diseñar nuevos tratamientos. «El estudio ha permitido conocer mejor cómo reacciona el organismo en distintas situaciones clínicas y sugerir la aplicación de nuevos tratamientos para patologías de base inmunológica», incide la investigadora predoctoral del IBGM. 

En este sentido, comenta que podría modularse la función del sistema inmune sin el recurso de las terapias biológicas, que además de tener un elevado coste económico, puede tener efectos colaterales. «El empleo del dimetilfumarato para el tratamiento de la esclerosis múltiple y la artropatía psoriásica es un buen ejemplo de este concepto». 

Respecto a las ventajas, afirma que todas las patologías dependientes de la producción inapropiada de citoquinas podrían beneficiarse de estos resultados. En este punto, Mancebo considera que el bloqueo del efecto de las citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral y las interleuquinas IL-1β e IL-6, se aplica al tratamiento de la artritis reumatoide, de la enfermedad inflamatoria intestinal y de enfermedades autoinflamatorias hereditarias, como la fiebre mediterránea familiar. 

Es más, esta investigación ha puesto el foco en la IL-23, una citoquina proinflamatoria que influye en el tipo de respuesta inmune producida por polimorfonucleares y linfocitos, y cuya inhibición es el objeto de los nuevos tratamientos para la enfermedad inflamatoria intestinal y la artropatía psoriásica. «Encontrar alternativas para regular la producción de citoquinas basadas en el uso de intermediarios metabólicos reduciría los costes y facilitaría el acceso a tratamientos efectivos a un mayor número de pacientes», insiste.

Este grupo del IBGM, que también está formado por José Javier Fernández, Yolanda Álvarez, Sara Alonso, Nieves Fernández, Mariano Sánchez Crespo y Olimpio Montero, quiere seguir estudiando las conexiones de las vías metabólicas  analizadas hasta ahora con mecanismos más complejos, como son las ramificaciones de la utilización de la glucosa a lo largo de los varios pasos que se incluyen en el proceso denominado glicolisis, que, a su vez, permiten la producción de nucleótidos, la síntesis de aminoácidos no esenciales, la producción de lípidos a partir de la glucosa y la formación de radicales libres, sin olvidar la conexión de estos procesos con la producción de citoquinas en entornos patológicos. «Este conocimiento permitiría definir con mayor precisión mecanismos susceptibles de intervención terapéutica en el contexto de enfermedades infecciosas e inflamatorias», concluye Cristina Mancebo.