En el foco de la ‘oscuridad’ del cromosoma

Son pequeñas explicaciones para llegar a una meta aún lejana, sin embargo, sirven para ir superando etapas al síndrome de Cornelia de Lange. Esta rara mutación genética, que perjudica a muchos órganos debido a las anomalías que se producen durante el desarrollo embrionario, se caracteriza por la microcefalia y el trastorno del desarrollo intelectual. Afecta a 1 de cada 10.000 a 30.000 recién nacidos al año. La mayoría de ellos sobreviven hasta ser adultos, pero cuando tienen complicaciones severas necesitan asistencia y supervisión médica toda su vida.

En esta ruta trabaja el grupo de Control del Ciclo Celular e Inestabilidad Genética del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca. En concreto, pone el foco en cómo la cohesina se une a los cromosomas para realizar sus funciones. Pero, ¿qué es la cohesina? La investigadora postdoctoral Sofía Muñoz Félix detalla que es un complejo proteico con forma de anillo que regula la estructura y la función de los cromosomas dentro de las células. Por ejemplo, durante la división celular une las dos copias de cada cromosoma para asegurar que se reparten equitativamente entre las células hijas. 

A este se une, añade, el cargador de cohesina que ayuda a la cohesina a unirse a los cromosomas. No hay que olvidar, tal y como subraya, que el 50% de los casos de síndrome de Cornelia de Lange tiene mutaciones en este complejo. Además, la investigadora celebra que este complejo encargado de cargar la cohesina en los cromosomas interacciona y regula la actividad de un remodelador de cromatina, que es la forma en la que se presenta el ADN en el núcleo de las células. De esta manera, subraya, el cargador de cohesina estaría favoreciendo la accesibilidad de los promotores de los genes, regulando así la expresión génica.

En esta línea, Muñoz Félix asegura que las características clínicas del síndrome de Cornelia de Lange son la consecuencia de cambios en la expresión de múltiples genes durante el desarrollo. Sin embargo, tal y como sostiene, se desconocía cómo las mutaciones en el complejo cargador de cohesina originaban estas alteraciones. «El descubrimiento de que el complejo cargador de cohesina modula la actividad de un remodelador de cromatina abre la posibilidad de que de esta manera participa en la regulación de la expresión génica», expone para, a continuación, incidir en que este trabajo contribuye al conocimiento de los mecanismos moleculares por los cuales estas mutaciones podrían causar esta patología.

¿Cómo han conseguido llegar a esta conclusión? Explica que a través del ensayo de una amplia selección de péptidos y espectrometría de masas descubrieron los sitios de interacción entre el complejo cargador de cohesina y el remodelador de cromatina. «Mediante la reconstitución in vitro de reacciones bioquímicas descubrimos que el complejo cargador de cohesina estimula la reacción por la que el remodelador de cromatina hace a los promotores de los genes accesibles. Finalmente, mediante experimentos de secuenciación masiva analizamos que la región promotora de los genes está alterada si eliminamos el complejo cargador de cohesina».

La investigadora del Centro del Cáncer deja claro que este estudio no está enfocado en conseguir aplicaciones prácticas en el corto plazo. Sin embargo, expone que está demostrado que el conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes a las enfermedades humanas es «indispensable» a la hora de diseñar terapias eficaces.

Este proyecto arrancó a principios de 2015, cuando Muñoz Félix se unió al laboratorio de Frank Uhlmann en el Francis Crick Institute de Londres, un laboratorio líder en el campo de la biología de cromosomas. Allí le asignaron estudiar cómo la cohesina se une a los cromosomas en un contexto de cromatina. En 2019 publicaron un artículo en el que describían cómo este remodelador de cromatina regulaba el acceso de la cohesina a los cromosomas. Este proyecto comenzó como la continuación del anterior y fue desarrollado en su gran mayoría en el Francis Crick Institute de Londres. No obstante, el año pasado esta investigadora postdoctoral se incorporó al grupo Control del Ciclo Celular e Inestabilidad Genética, por ello, han podido llevar a cabo desde Salamanca el proceso de revisión del artículo para su publicación.

Esta idea, según apunta, también sirvió de punto de partida para estudiar los sitios de interacción entre el complejo cargador de cohesina y el remodelador de cromatina, ya que la configuración de las interacciones entre estos dos complejos proteicos podría ilustrar al equipo investigador acerca del mecanismo molecular por el que la cohesina se une a los cromosomas. En este trabajo, reconoce, se llevaron la sorpresa de que el complejo cargador de cohesina se une precisamente en el ‘motor’ del remodelador y entonces se preguntaron: ¿Y si al unirse en esta parte está regulando su actividad?

Aunque existen varios trabajos interesantes en los que se ha estudiado el papel de la cohesina y sus reguladores en el control de la expresión génica, manifiesta que es la primera vez que se demuestra que el complejo cargador de cohesina regula directamente a uno de los principales actores que modulan la accesibilidad de los promotores de los genes. Los próximos pasos, avanza, son incorporarse al proyecto que tienen en marcha el grupo de Control del Ciclo Celular e Inestabilidad Genética sobre el mantenimiento de la estabilidad del genoma durante la replicación del ADN. No obstante, a medio plazo, confía en poder integrar en este equipo salmantino tanto este estudio como las tecnologías que aprendió durante su desarrollo.