El biomarcador del estado de los enfermos de Crohn

Arrasados, sin fuerzas. Así es la sensación que experimentan a diario muchos de los pacientes con esta enfermedad. Un buen día una serie de señales como dolor abdominal, cólicos o la necesidad urgente de ir al baño durante una semana les indica que su dolor de tripa va más allá de una mera intoxicación. Lo que al principio parecía un empacho, pasa a ser una patología, cuyo diagnóstico tarda un año de media en llegar. 

No es fácil, ya que la primera puerta a la que llaman estas personas es la Atención Primaria. Allí existe mucho desconocimiento. De hecho, las primeras conclusiones suelen ser gastritis por estrés, lo que va unido a la receta de un protector gástrico y dieta blanda. Sin embargo, a los pocos días la bestia regresa con dolores punzantes, diarrea, fatiga, febrícula, sangrado al visitar el inodoro y el consiguiente adelgazamiento. 

La enfermedad de Crohn es un subtipo de trastorno inflamatorio intestinal que afecta a jóvenes en la segunda o tercera década de su vida. Sus manifestaciones merman la calidad de vida del paciente, incapacitándole para desarrollar una rutina. Puede localizarse en distintas zonas del aparato digestivo, desde la boca hasta el ano, y, además, puede ir acompañada de señales extraintestinales dermatológicas y articulares. 

La incidencia en España se calcula superior a 100 casos por cada 100.000 habitantes. No tiene cura y, en la actualidad, los tratamientos son paliativos, con el objetivo de evitar que los pacientes sufran brotes y puedan disfrutar de una buena calidad de vida. Para ello, se les suele tratar con inmunosupresores que varían desde los corticoides hasta el uso de fármacos biológicos como anticitocinas o antiintegrinas. 

Para avanzar en este camino, un equipo liderado por investigadores del Hospital Universitario de La Princesa, la Universidad Autónoma de Madrid y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas en colaboración con la Universidad San Pablo CEU, la Universidad de Alcalá y el Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM) ha publicado en la revista Scientific Reports un prometedor avance que permitiría conocer el estado de estos pacientes de forma no invasiva.

«Las adipoquinas son moléculas secretadas por el tejido adiposo que participan en procesos inflamatorios. En la enfermedad de Crohn, los pacientes presentan una gran cantidad de grasa abdominal recubriendo el tubo digestivo, lo que sugiere que este tejido adiposo podría jugar un papel en la enfermedad», explica Lorena Ortega, investigadora principal del estudio, para, a continuación, añadir que las adipoquinas han sido estudiadas en relación con la resistencia a la insulina y en diabetes tipo 2, pero no se han investigado en profundidad en el contexto de la enfermedad de Crohn. 

A esto se suma, comenta David Bernardo, coordinador del trabajo, que los pacientes que padecen este trastorno se realizan colonoscopias de forma habitual para poder monitorizar la evolución de la dolencia, lo que supone «un gran trastorno» para los enfermos, además de «un gasto sanitario importante». Por este motivo, considera que, aparte de profundizar en las bases patogénicas subyacentes al desarrollo de la enfermedad, es necesario identificar nuevos biomarcadores no invasivos que indiquen el estado de la mucosa intestinal de estos pacientes en ausencia de una colonoscopia. 

En el proyecto se plantearon que la determinación de los niveles de adipoquinas en el suero de los enfermos de Crohn, así como en controles no afectos, podría ayudar a monitorizar el desarrollo de la dolencia, es decir, la determinación de estas moléculas en una muestra de sangre podría determinar el estado de la mucosa –inflamada o no inflamada– sin necesidad de recurrir a una prueba invasiva, lo que posibilitaría un uso más racional de los recursos sanitarios y una mejora de la calidad de vida de los pacientes.

En este sentido, Ortega detalla que se centraron en el estudio de diversas adipoquinas, incluyendo la grelina, la leptina, la adiponectina y la resistina. De todas ellas, subraya Bernardo, la resistina mostró «diferencias significativas» entre pacientes activos con enfermedad de Crohn y pacientes sin inflamación, así como en controles sanos no afectos. Estos resultados, por tanto, apuntan a que niveles altos de resistina en el plasma están asociados con la presencia de inflamación intestinal.

Un paso importante que, a su parecer, acerca a conocer más la patogenia de la enfermedad y aporta información útil del estado de la mucosa sin necesidad de realizar una colonoscopia. No obstante, la investigadora principal del estudio recalca que deben hacerse los mismos controles en la otra cohorte independiente para poder validar los resultados. 

Hasta ahora, son necesarias las colonoscopias para observar si existe inflamación o no de la mucosa intestinal de los pacientes con este tipo de dolencias, ya que no figura ningún biomarcador no invasivo con la sensibilidad y especificidad suficientes que pueda equipararse a los resultados visibles de esta prueba. Por ello, David Bernardo afirma que, si se pueden validar los resultados en una cohorte de pacientes más amplia, estos tendrían «un alto impacto» al poder prescindir de la colonoscopia de seguimiento en los pacientes, pudiéndose monitorizar el desarrollo de la dolencia mediante un simple análisis de sangre. 

Para llevar a cabo este proyecto han utilizado tecnología Luminex que, en una muestra de suero, determina de forma simultánea la presencia de diversos mediadores inmunológicos. Una vez finalizado el trabajo, y tras haber identificado a la resistina como una adipoquina de interés, futuros estudios evaluarán su función de manera más precisa mediante la técnica ELISA, con la meta de facilitar su implementación en la práctica clínica. 

En esta línea, Lorena Ortega informa de que la tecnología Luminex tiene la ventaja de poder medir varias moléculas a la vez en una misma muestra de suero o plasma. «Este método, además de ahorrar tiempo, necesita menor cantidad de volumen de muestra que un ELISA y se obtienen las concentraciones de cada molécula en cada muestra a la vez. Los resultados se pueden exportar directamente a una hoja Excel para poder trabajar con ellos». Ahora, tras la fase de descubrimiento, agrega el coordinador del estudio, es clave iniciar la fase de validación, en la que se llevará a cabo la determinación en un mayor número de pacientes de esta molécula en concreto. 

El proyecto surgió como una simbiosis entre los estudios previos del doctor David Bernardo, inmunólogo especializado en la enfermedad inflamatoria intestinal, y la doctora Lorena Ortega, con amplia experiencia no solo en la búsqueda de biomarcadores, sino también en el estudio de adipoquinas en relación con patologías relacionadas con la diabetes. 

Respecto a los planes de futuro, Ortega avanza que, una vez identificado el papel de la resistina como un potencial biomarcador para la enfermedad de Crohn, se necesitan validar los resultados. Para ello, se han planteado evaluar de forma específica los niveles de esta adipoquina en una cohorte independiente de pacientes y mucho más amplia, además de analizar variantes genéticas de la resistina –asociadas a la molécula a nivel de GWAs– para realizar estudios de asociación con enfermedad de Crohn.

El problema, según reconoce David Bernardo, es que la validación se encuentra parada tanto por la crisis desencadenada por la COVID-19 como por la falta de financiación activa para continuar con esta línea de investigación.