LEÓN
Fábricas de microbios para crear antibióticos
INBIOTEC forma parte de un consorcio europeo que busca desarrollar bacterias «con gran capacidad» en la industria farmacéutica
Investigadores en la reunión de lanzamiento del proyecto en el Manchester Institute of Biotechnology.- EL MUNDO
Curan infecciones que ahora son amenazas leves y antes podían resultar mortales . En los años 40, con la introducción de la penicilina, los antibióticos hicieron un jaque mate que colocó a los seres humanos en una ventajosa posición respecto a los microbios dañinos. Su consumo descontrolado ha cambiado las tornas. Las bacterias han desarrollado resistencias y el espacio donde los científicos pescaban nuevos aliados para la industria farmacéutica se ha reducido. Esta situación pone en riesgo los logros de la medicina moderna.
Buscar nuevas formas de luchar contra este enemigo invisible y muy peligroso es el mejor camino para blindar la salud. Investigadores de la Universidad de León, a través del Instituto de Biotecnología (INBIOTEC) , forman parte de un consorcio que tiene como meta crear microbios que fabriquen antibióticos. El proyecto TOPCAPI, financiado con cinco millones de euros por la Comisión Europea, cuenta con la colaboración de cinco centros de investigación y tres empresas privadas de cuatro países europeos: Reino Unido, España, Eslovenia e Italia. Su meta, tal y como explica el investigador Antonio Rodríguez García, es crear «fábricas microbianas» para la producción de fármacos «de gran valor», especialmente de antibióticos.
De la naturaleza, en concreto del suelo, se han aislado numerosos microbios que producen antibióticos .
«Estos microbios beneficiosos pueden ser hongos filamentosos, como el hongo del género Penicillium que produce la penicilina, y también bacterias. Entre las bacterias productoras de antibióticos, la mayor parte de ellas pertenecen al género Streptomyces. De hecho, aproximadamente dos tercios de todos los antibióticos naturales son producidos por especies de este género. Y no solo producen antibióticos, también fármacos tan útiles como inmunosupresores (tacrolimus) y anticancerígenos (doxorrubicina)», detalla para, más tarde, comentar que en TOPCAPI trabajan con dos especies microbianas, Streptomyces coelicolor y Streptomyces rimosus, para lograr que produzcan en abundancia, respectivamente, el antibiótico GE2270A y ciertas tetraciclinas.
En este punto, el investigador de INBIOTEC informa de que el antibiótico GE2270A está dirigido al tratamiento del acné, aunque no es el compuesto que llegará a las farmacias. Como ocurre con otros antibióticos, explica que la molécula natural es modificada químicamente para dar lugar a un compuesto con mejores propiedades farmacológicas. «El compuesto derivado del natural es lo que se denomina un antibiótico semisintético».
En cuanto a las tetraciclinas , la otra clase de antibióticos de la que se ocupa el proyecto, ocurre algo similar: el fin es que Streptomyces rimosus, que naturalmente produce oxitetraciclina, sintetice precursores de las denominadas tetraciclinas semisintéticas (minociclina, tigeciclina y omadaciclina).
Para conseguir que estos microbios produzcan antibióticos, Antonio Rodríguez García subraya que están aplicando los métodos de la biología de sistemas y de la biología sintética. De forma sucinta, resume que «estos métodos consisten en que las bacterias se cultivan en condiciones de fermentación industriales, se cuantifica la expresión de todos los genes y el contenido de metabolitos de las células. Ambos tipos de datos se integran en modelos matemáticos computacionales del metabolismo de las bacterias. El análisis de estos datos sirve para decidir qué genes hay que introducir, modificar o eliminar en las bacterias para aumentar la producción de los antibióticos».
En cuanto a los aspectos técnicos , para conseguir los datos transcriptómicos y metabolómicos se manejan instrumentos sofisticados que requieren «una gran especialización» del personal investigador. Además, se generan multitud de datos que demandan «mucho esfuerzo y tiempo de análisis». Por otro lado, manifiesta que los seres vivos son muy complejos y lo que sobre el papel parece claro, como, por ejemplo, una modificación de un gen del que se espera un determinado efecto, en la realidad puede no funcionar o dar un resultado inesperado.
«Ya hemos tenido que lidiar con este tipo de problemas», admite Antonio Rodríguez García.
Hasta ahora no se ha conseguido crear una bacteria que sintetice los precursores de tetraciclinas semisintéticas que son objeto del proyecto. En cuanto al antibiótico GE2270A , tiene claro que la bacteria que lo sintetiza naturalmente, Planobispora rosea, no puede ser modificada genéticamente y, por tanto, no es posible mejorar su capacidad natural por estos métodos. Es por eso por lo que utilizan Streptomyces coelicolor, una especie bien conocida y modificable genéticamente, para producir este antibiótico.
En general, sostiene que cuando se descubre un nuevo antibiótico la capacidad de producción natural del microorganismo que lo sintetiza es muy pequeña, del orden de miligramos por litro de cultivo. Para que la producción sea suficiente y económica, agrega, es necesario incrementar esta capacidad para obtener un rendimiento del orden de gramos por litro. Tradicionalmente esta mejora se ha llevado a cabo mutagenizando las bacterias y seleccionando mutantes con mayor capacidad de producción. Así se consiguen bacterias mejoradas desde el punto de vista industrial, pero es un procedimiento lento y laborioso.
En este sentido, el investigador de INBIOTEC defiende que la metodología desarrollada en el proyecto es más corta y eficiente . Además de la creación de estas «factorías microbianas» , en esta iniciativa europea se generarán modelos metabólicos, información sobre los mecanismos de regulación génica y bacterias ya optimizadas que podrían ser aplicadas para producir otros antibióticos u otros tipos de fármacos.
A su parecer, la disponibilidad de estas «factorías microbianas» repercutirá de forma directa en la capacidad de producción de las tetraciclinas semisintéticas y del antibiótico contra el acné.
«Una producción con mayor rendimiento implica que la industria europea sea más competitiva, que aumente la disponibilidad de los antibióticos y que cuesten menos al usuario y al sistema sanitario», asegura Rodríguez García, que incide en que los resultados de la investigación del proyecto podrán ser aplicados en la producción de nuevos antibióticos.
¿Por qué se necesitan nuevos antibióticos? En primer lugar, argumenta que se requieren para ayudar a solucionar la denominada crisis mundial de resistencia a los antimicrobianos. En las décadas siguientes a 1940, en especial en los años cincuenta y sesenta, se han descubierto y comercializado numerosos tipos de antibióticos que han sido «fundamentales» para tratar las enfermedades infecciosas. Sin embargo, las bacterias patógenas desarrollan resistencias y se vuelven insensibles a los antibióticos usados para el tratamiento de las infecciones que provocan.
Este problema se ha ido atajando con el desarrollo de nuevos antibióticos (naturales, semisintéticos o de síntesis química). No obstante, el descubrimiento de nuevos antibióticos ha disminuido «drásticamente» y las bacterias patógenas han ido desarrollando resistencias a los antibióticos en uso. Lo que hace aún más peligroso este fenómeno, a su juicio, es que las bacterias pueden acumular distintos mecanismos de resistencia hasta llegar a aparecer cepas multirresistentes; es decir, cepas patógenas resistentes a casi todos los antibióticos que antes eran efectivos y se utilizaban contra ellas. En esta línea, dice que el caso más notorio es el de las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (conocidas por sus siglas en inglés como MRSA).
«Este patógeno puede causar septicemia mortal en infecciones adquiridas en hospitales», declara.
Respecto a la aplicación de los fármacos que son objeto de estudio del proyecto TOPCAPI , Antonio Rodríguez García destaca que el nuevo antibiótico semisintético derivado de GE2270A se usará de forma tópica contra el acné y se encuentra en fase de ensayos clínicos. La ventaja de este antibiótico, respecto de los que se utilizan ahora, es que es «más específico y eficaz» contra la bacteria que causa el acné . En cuanto a las tetraciclinas semisintéticas, su aplicación más llamativa es el tratamiento de las infecciones por cepas MRSA de Staphylococcus aureus.